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当恒瑞医药“放弃”自主出海

2024-10-22来源:钛媒体APP编辑:瑞雪

文 | 氨基观察

风险这个东西,对于药企来说,应当最熟悉不过的。

根据BIO等组织发布的关于药物临床开发成功率的报告,在统计完9704个药物的1.27万个临床开发项目后,BIO发现,2011年至2020年十年间,药物开发项目从1期临床到获得FDA批准上市的成功率平均为7.9%,所需要的时间平均为10.5年。

对于国内药企来说,要面对的是比一生九死还要残酷的现实,因为还要面对出海的层层试炼。

但海外市场是更宽阔的大海,通过国际化让产品走向世界是每个药企的梦想。

那么,当药企厌恶风险之后呢?

相比自主出海,旱涝保收的对外授权模式,正在愈发受到青睐。包括一些不差钱、创新力也足够的传统大药企。

比如,恒瑞医药这艘大船在出海这条路上,正在调头。

相比当初野心勃勃推动“双艾组合”出海,恒瑞医药正在改变自己的出海战略。日前,在和《医药魔方》沟通时,恒瑞医药副总经理张连山表示,现在每个产品都愿意寻求合作。

“我们改变策略,任何一个产品,在任何临床阶段,都会寻求跟海外合作开发。除了成本,对外合作也是一种去风险的模式。”

风险面前,野心退位。

这对于创新药行业,又意味着什么?

出海大冒险

出海不仅是梦想,对于恒瑞医药来说,更是一次不得不进行的大冒险。

甚至于,在新的衡量标准下,有这样一种声音,出海成功与否,将是决定恒瑞医药能否保持“一哥”地位的关键。

的确,加速创新转型的恒瑞医药,走到一个十字路口。

一来,过去靠着国内市场,恒瑞医药对于海外市场的布局或许并不急迫。但在国内创新药内卷,药企纷纷出海寻找增量的情况下,国际化也被提到了更重要的高度。

而恒瑞医药,虽然早在2020年年报中就提出了“国际化”的方向,但过去几年,其国际化进展并不顺利。

二来,卡瑞利珠单抗已然落后,围绕PD-1的国际化,成为其必须拿下的一战。倘若这一搏成功,卡瑞利珠单抗也不是没有可能重回辉煌,更能改变其出海困局。

因此,恒瑞医药对于双艾组合(卡瑞利珠单抗+阿帕替尼)出海,寄予厚望。根据交易条款来看,恒瑞医药与合作伙伴双方Elevar合作,恒瑞医药实际负责管理海外临床试验,所有中国以外的研究费用由双方平摊。

并且,没有首付款,只有成功上市并达到一定销售额,恒瑞医药才能拿到里程碑款,最高为6亿美金;销售分成则与Elevar的净利润相关,比例在20.5%左右。

某种程度上,对于Elevar来说,这是一笔无风险的交易。而恒瑞医药之所以这样做,或许是出于对产品的信心,希望自己主导海外临床,加速上市,拿到高额的分成。毕竟,全球肝癌市场足够庞大。

去年2月份,恒瑞医药在调研中便表示,出海工作重点之一是双艾组合在海外的申报;5月,Elevar便提交了上市申请。

今年5月份,由于CMC及旅行限制等因素,FDA拒绝了双艾组合。5个月后,恒瑞医药宣布,已经重新向FDA递交了双艾组合的上市申请。

尽管三期临床结果发表在医学顶刊《柳叶刀》,但临床试验并不算完美。比如,83%的受试者都是亚洲人,试验中的白人占不足17%。这种情况,双艾组合能否成功获批尚不可知。

而眼下,恒瑞医药已经对出海策略做出了反思与调整。

在和《医药魔方》交流时,张连山表示,海外战略有所调整,现在每个产品都愿意寻求合作。

“过去卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼组合的出海方式,放到现在,我们不会这么做,因为成本太大。

我们改变策略,任何一个产品,在任何临床阶段,都会寻求跟海外合作开发。除了成本,对外合作也是一种去风险的模式。过去国内企业跟海外公司达成过一些合作,所谓面临退货,其实这是很正常的,钱拿到,风险也去除了。

但是实事求是来看,并不是我们的每一个产品都有对外合作的机会。”

换句话说,恒瑞医药想出海,但不想继续冒险了。

厌恶风险

说起来,恒瑞医药的转变,同样始于2023年。

1月份,江宁军加入恒瑞医药,负责公司创新药国际化、临床研究和商务拓展工作。同时,由孙飘扬、张连山、江宁军组成战略决策小组,负责公司战略和研发决策。

2月起,恒瑞医药拉开了加速出海的序幕,包括EZH2抑制剂SHR2554、TSLP单抗SHR-1905、HER1/HER2/HER4靶向药物马来酸吡咯替尼、PARP1抑制剂HRS-1167、Claudin-18.2 ADC SHR-A1904被授权出去,总交易金额超40亿美元。

其中,其与默克就HRS-1167、SHR-A1904等管线,达成最高可达14亿欧元的BD交易。这也是恒瑞医药首次与MNC达成合作。

根据协议,恒瑞医药将获得1.6亿欧元的首付款、高至9000万欧元的技术转移费和行权费,及研发里程碑付款、销售里程碑付款,总额可能高达14亿欧元。

2023年之前,恒瑞医药对于出海合作,整体趋于谨慎,或者说保守;2023年之后,其一面推进双艾组合上市,一面加速调整出海策略。

那么,是什么促成了改变?

一方面,恒瑞医药转型创新的定力没有变过。近年来,其研发投入占营收比重都在20%以上。然而,需要指出的是,其在某些方面有些保守,比如发展BD的时机、节奏等。

简单来说,恒瑞医药的国际化形式上启动并不晚,但真正的国际化晚了。

另一方面,相比biotech,恒瑞医药显得有些“大而不精”。90多个管线在研,每年研发部申请近20个新分子,整体研发投入巨大,但每个分子在筛选优化、验证程度上并不高。

在研发上无法放开手脚投入,一个可想而知的原因是,恒瑞医药花的是自己卖药挣的钱,需要考虑收支平衡。

如果不考虑融资,药物高研发、高投入的前提应该是高回报。但在国内市场,这几乎难以做到,所以必须出海。

而对一哥来说,即使在海外完成了研发,其所擅长的销售模式,在海外也未必行得通。如百济神州一般,在不同的文化语境与监管要求下,要从头开始在海外建立一支完整的研发、注册和销售队伍,难度可想而知;更何况,现实的融资环境也不容许。

眼看自主出海难以推进的情况下,要打破出海困局,或许只有一条路可走,放开合作。

张连山曾坦言,“药物按照美国市场价格在中国卖,不是我们作为一家中国企业应当去做的事情。但我们不是一个慈善组织,是一个公司,做创新需要回报,我们需要给投资者回报、给员工发工资,所以必须要把产品拿到海外的价值市场。”

至于怎么拿到海外市场,他也说了:任何一个产品,在任何临床阶段,都会寻求跟海外合作开发。

因为,成本低、风险低。

而在交足“学费”后,恒瑞医药也摸索出一种新的出海形式。

通过技术入股,与海外资本一起攒局。

在降低风险的同时,还能锁定远期收益。

大药企出海之辨

今年5月,恒瑞医药就GLP-1等产品组合的海外权益,授权给美国Hercules公司。

通过前期1.56亿元左右的研发投入,撬动总价60亿美元的交易,其中仅首付款便达到了1亿美元。除了首付款、里程碑等,恒瑞医药还将获得Hercules19.9%的股份。

即使后期临床失利,其也已经收到了保底的1亿美元。通过这种合作,减少了后期高昂成本投入,分散了研发风险,又通过股权,保留了未来获得收益的权利。

看上去,一举多得。只是,有得必有失。以license out交易的方式出海,或许也就意味着丧失了一次绝佳的出海练兵机会。

这种转变背后,很现实也很真实。“随着多款产品对外许可的实现,我们可以比较快地实现海外市场的回报,这非常重要。”张连山表示。

2024年上半年,恒瑞医药的创新药收入为66.12亿元,对外许可收入为1.6亿欧元。

不止恒瑞医药,包括翰森制药等大药企也选择了这条路。这或许意味着,大部分国内药企,还没有做好出海的准备,还需要更大的“野心”。

相比短期的收入,也有市场人士认为,恒瑞医药作为一哥,BD目标应该与biotech有根本不同。

中国药企必须走出去,中国也到了需要世界级药企的时刻。

而参考日本药企的崛起,对国内药企很有借鉴意义。

如今创新药企面临的困境,与80年代的日本药企相似。内卷+医保控费趋势下,让不少国内药企倍感焦灼。与此同时,国家正在大力鼓励真正的创新。这是挑战也是机遇。

面对持续的控费趋势,越来越多日本药企将眼光放到海外,踏上出海之路。而形式也不仅仅是旱涝保收的对外专利授权模式,还包括建立合资公司等,尤其后者。

武田制药出海的第一步,便是通过与海外药企建立合资公司。通过合资公司积攒了丰富的财富和经验后,武田制药开始只身一人奔赴全球化。1998年,其开始在美国建立自己的独立子公司进行药物销售,并通过不断并购海外优质药企,拓宽自身管线。

2020年,武田跻身全球药企前十,这也是亚洲药企最好的成绩。

除了武田,安斯泰来、盐野义等药企都曾通过与大药企创办合资药企来实现出海。相比于直接将海外权益卖出,这种方式虽然早期投入更大也更艰难,但也能帮助国内药企完成经验积累。

这些日本药企走出日本,底气与野心缺一不可。

回到国内来说,在寒冬中,绝大多数biotech并没有太多选择,只能通过license out活下去。但是,对于底气更足的传统大药企呢?

一方面,它们家底殷实,经得起折腾。截至今年6月末,翰森制药账上现金及金融资产共计234.97亿元;恒瑞医药拥有现金及金融资产232.85亿元。

这样的资金储备,足以支撑国内大药企的国际化脚步。

另一方面,它们的管线储备也足够。比如恒瑞医药,SHR-A1904临床进度居前,有望与其他选手在超越Claudin18.2 FIC这条路上,一争高下。

在今年ESMO会上,恒瑞医药首次公布了SHR-A1904的数据。在治疗胃或胃食管连接部癌的I期研究中,在基线和≥1 次基线后评估的患者中,6.0 mg/kg 剂量组中,ORR 和 DCR 分别为55.6%和88.9%;8.0 mg/kg剂量组中,ORR和DCR分别为36.7%和86.7%。

整体安全性尚可,患者可耐受,大多数AE为肿瘤化疗药物所常见,临床潜力可期。

翰森制药去年底对外授权的2款管线,都具有FIC潜力。其中,B7-H3靶点全球进入临床阶段药物共9款,翰森制药的HS-20093处于二期临床,进度全球第二;进入临床阶段的B7-H4 ADC仅4款,HS-20089进度全球第一。

如果它们不去尝试,属于我们的“中国罗氏”,又从何而来呢?

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