文 | vb动脉网
近来方兴未艾的鼻喷防护领域又出了一个大新闻！
近日，一项发表在Advanced Materials上的研究结果表明，一种全新的鼻喷剂有望阻断包括新冠病毒、甲流病毒在内的多种通过空气传播或飞沫传播的传染病病原体。对于近年来饱受新冠肺炎、流感等呼吸系统传染病困扰的大众来说，这无疑是一个好消息。
这只是鼻喷防护产品近来快速进展的冰山一角，在人类抗击呼吸系统传染病的道路上，新近崛起的鼻喷防护产品可能将在未来发挥越来越重要的作用。
非活性成分配方打造，可防新冠甲流
这项引发高度关注的研究是由美国哈佛大学布莱根妇女医院的研究团队完成。在这项研究中，团队采用的名为Profi的病原体捕获及中和鼻喷剂（PCANS）在临床前研究中取得了极为突出的防护效果。
根据研究显示，在重症甲流小鼠模型中，给与单次暴露前剂量的Profi可使暴露在25倍致死剂量甲流病毒中的小鼠肺部病毒滴度降低大于99.99%，且肺部炎症细胞和细胞因子正常，最终确保小鼠100%存活率。相比之下，对照组的存活率为0，小鼠无一存活。
在基于3D打印的人鼻模型的实验室化验和测试中，Prioi成功阻断及中和了新冠病毒、甲流病毒、腺病毒、呼吸道合胞病毒、大肠杆菌和肺炎克雷伯菌等主要的呼吸系统传染病病原体。根据研究，其捕获飞沫的能力是单独粘液的两倍之高。
同时，Profi也具有较长的效力，研究显示单次剂量可在小鼠鼻腔存留长达8小时，并至少保证4小时的防护效果。
Profi完全由非活性成分配方组成。所谓药物非活性成分即药用辅料，是指生产药品和调配处方时使用的赋形剂和附加剂；是除活性成分或前体以外，在安全性方面已进行合理评估，一般包含在药物制剂中的物质。
根据研究团队透露，Profi的配方使用了FDA非活性成分数据库中的成分开发而成，这些成分以前曾用于批准的鼻腔喷雾剂，或来自FDA的公认安全清单。Profi阻断病原体的方式很好理解，通过鼻喷雾剂在鼻腔内形成凝胶状基质捕获呼吸道飞沫，从而固定病原体并将其有效中和。
通俗来说，Profi相当于为鼻腔提供了一层“隐形口罩”。
由于Profi采用非活性成分配方，不需要通过FDA药物上市前的复杂审批，可以实现快速上市。这也是研究团队最初选择非活性成分进行研发的主要目的。研究团队的几位核心成员共同创立了秋田生物科学（Akita Biosciences），并在2023年10月推出了Profi，将其作为鼻腔卫生化妆品进行销售。
此次的研究结果也为后续的进一步临床试验奠定了基础，证明鼻腔防护类产品具有巨大的潜力。
蓝帆医疗蓝狙士负责人赵鑫向动脉网表示，研究展示了跨学科合作的力量能够将材料科学与医学相结合，开发出可能对抗病毒和细菌性呼吸道感染的创新解决方案：“这代表了一种趋势，即在应对全球健康威胁时，采用多学科、多角度的方法来寻找解决方案，从而提升公共卫生安全，保护人类免受呼吸道病原体的侵害。”
疫情崛起的鼻喷防护，多种路径殊途同归
事实上，关于此类鼻腔防护类产品的基础研究已有十多年历史。BHM（英国伯明翰生物科技公司）旗下产品采用了类似的技术路线，其CEO徐士哲向动脉网介绍道，以卡拉胶为例，这种提取自红海藻的天然物质对某些病毒蛋白具有特异性，可显著抑制免疫缺陷病毒和逆转录病毒，使病毒载量显著降低，其抑制作用也经过全球十余年的临床验证有效。基于这些研究，一直有将其作用于鼻腔起到防护的设想。
新冠肺炎疫情极大推动了鼻喷防护类产品的研发进度。随着后疫情时代的来临，多种呼吸系统传染病轮流登场，使人防不胜防，大众需要更多的常态化防护手段。佩戴口罩当然是最佳选择，但佩戴口罩在舒适性上也确有不足，导致佩戴意愿降低。
在这种背景下，顺应了大众对于兼顾舒适和防护需求的鼻喷防护类产品很快发展起来，在很短的时间内，市面上出现了多款鼻喷防护产品。由于其所起到的作用与口罩类似，也被形象地称为“液体口罩”。不过，鼻喷防护并不能保证百分百防护，因此，它并不能完全取代口罩，而是可以作为口罩的一种补充。
需要指出的是，鼻喷防护类产品也有不同的种类，虽然结局都是殊途同归，但其原理可以说是大相径庭。总体而言，按照作用机制，鼻喷防护类产品可以主要分为物理类和中和类。Profi就属于物理类防护，主要原理是以物理成膜，主要通过吸附的方式阻隔病原体侵入呼吸系统。
除了吸附，物理隔绝类产品中也有另外一种作用机制，即通过某种物理成分杀灭抑制病原体。这其中，NO（一氧化氮）已有几十年药理学、毒性和安全性研究，证明其具有的抗微生物特性可以直接杀死上呼吸道病毒，防止病毒增殖并扩散到肺部。
2021年，加拿大一家名为SaNOtize的生物企业就推出了以一氧化氮为主要成分的NONS（一氧化氮鼻喷剂），用于新冠肺炎治疗。临床研究证明，接受NONS治疗的新冠肺炎患者可在24小时内将新冠病毒RNA载量降低95%以上，并在72小时内将新冠病毒RNA载量降低99%以上。
中和类则是另外一种路径的鼻喷防护类产品。其核心逻辑是作用于病原体本身，通过抢先结合病原体（如新冠病毒）的方式，使其失去入侵人体的能力。中和类也有几种技术路线，主要包括小分子多肽和抗体大分子（如纳米抗体及Igm抗体）等。目前，几家国内药企推出的产品均采用中和路线。
几种市售鼻喷防护产品指标
两类产品各有千秋，都具有一定的防护作用。相对而言，中和类的鼻喷防护产品主要针对特定病原体开发，对于目标病原体有极强的中和效果，但对于非目标病原体则不具有中和作用。一旦病毒发生变异，也存在失效的可能。
这其中，采用多肽路线的产品由于作用于病毒的区域不一样，理论上可能具有一定的广谱性。以针对新冠病毒的多肽类产品为例，主要作用于新冠病毒刺突蛋白的HR1区域，这一区域受病毒变异相对较小，理论上对于病毒变异有更好的效果。
基于其原理，物理类产品在广谱性上明显占优，一般都可以针对多种病原体进行防护，尤其对于一些尚未被发现的病原体理论上同样有效。另一方面，由于对鼻腔环境的改变相对较小，物理类产品在鼻腔中的持久性上也要更好一些。
徐士哲表示：“排除异物是鼻腔天生的作用。鼻喷阻断剂要想达到最好的效果，最大的技术挑战主要是能在鼻腔黏膜上停留足够久的时间，且不会改变鼻腔环境。这恰恰是物理类产品研发的重点方向。目前，BHM在真实环境中可以存留六小时，这是实际临床在志愿者鼻腔测试得到的数据。”
“事实上，卡拉胶在全球已有十余年应用，但是BHM的专利配方加入结冷胶可以延长卡拉胶在鼻腔停留的时间，并且增强物理阻断的作用。我们刚刚做完关于结冷胶在鼻喷阻断剂中的重要性。在研究中，我们发现结冷胶可以和鼻腔黏膜产生更好的结合作用，可以在鼻腔停留更久的时间，这些结果很快我们就会公开发表。”他补充道。
这种技术作为一种安全、非药性并且非特异性的技术平台，也可作为一种药物载体，通过与药企合作研发，将药物有效成分与载体集成，使药物能持久、稳定地覆盖在用药处，保证药效的长期、精准的释放。
当然，无论何种路线，对于当下流行病原体的及时测试都必不可少。赵鑫就表示，以新冠病毒为例，每当出现新的变异株时，各品牌最好都能及时进行相关检测，以保证对新病毒中和的有效性。据介绍，蓝帆医疗对于国内多波次主要流行的新冠病毒变异株及其亚分支均进行了及时检测试验，证明其产品对以上毒株均具有显著抑制效果。”
鼻腔防护刚刚起步，仍待规范但需求巨大
作为一种近年快速崛起的产品，鼻喷防护产品也面临创新产品所面临的不少问题。行业人士在与动脉网交流时均表示，由于历史较短，此类产品目前暂时没有明确的监管指南。这为产品的研发和推广带来了一些困难。
徐士哲表示，虽然在外在表现形式上都属于鼻喷剂，但物理类和中和类内在机制的不同决定了两者其实属于不同的分支。理论上而言，一旦产品的功效宣称达到需要监管的程度，采用单纯物理阻断形式的物理类产品在全球范围都应属于医疗器械。中和类产品则由于具有药理作用，应属于药品或药械合一。
“我们的产品在国内属于新产品，因此在上市的时候需要分类界定和临床试验，需要比较长的时间。但根据我们做的分类界定，鼻喷阻断剂作用原理是物理阻隔，不会产生药理作用，属于医疗器械，这点跟国外是一样的。我们正准备在国内进行临床注册为二类医疗器械，从而可以实现国内生产以降低成本。”他向动脉网介绍。
赵鑫也表示，鼻喷阻断类产品属于一个全新行业，国内尚无具体执行标准及监管指南。目前，整个行业正在摸索中前进，未来会逐渐规范，蓝帆医疗也在努力推动相关标准的制定。
另一个难题则来自临床试验，鼻喷类产品的临床试验难度较大。无论是临床试验的设计还是目标的达成，都比常规的临床试验更困难。根据一项研究统计，自国家药品监督管理局药物临床试验登记与信息公示平台开放注册日开始至2023年3月近十年时间，国内一共也只登记了80项鼻用喷雾剂注册临床试验，其中，超过七成都是在2019年之后注册。
徐士哲表示，从动物实验开始，鼻喷剂就面临不小的难度：“首先，动物的鼻腔结构就和人体有巨大的差异，以Profi的研究为例，无法采用将病原体通过空气传播进入小鼠鼻腔的形式进行试验，而是采取了滴入小鼠鼻腔的形式。同样，注入Profi也是采取滴入的形式而非鼻喷入小鼠鼻腔的形式。”
“即使进入到人体试验，试验也无法控制各种变量，‘制造’出试验需要的环境。受试者仍然需要继续生活，面临各种不同的环境和生活习惯，这些都会对鼻喷剂的临床试验造成巨大困扰，想要拿到预期的结果很有挑战性。”他补充说道。
然而，市场并不等人——耗费数年时间完成临床试验后再上市很有可能会错过最佳时期。新冠肺炎疫情期间，国内曾有多家药企开发新冠病毒抗体类鼻喷防护产品，并先后进入临床试验阶段。但动脉网查询公开信息发现，相关产品的后续信息并不多。
其中，翰宇药业在2024年初明确宣布国家药品审评中心批准其1.1类创新药广谱预防用HY3000鼻喷雾剂进行临床三期实验，是为数不多在今年仍有官方消息确认仍在继续进行的项目。
可想而知，此类产品的临床试验难度颇大。
因此，目前多数已上市的鼻喷防护类产品往往以消费类产品的形式上市，避免提及可能招致监管的字眼。另一方面，则同步进行临床试验。以翰宇药业为例，其采用相关专利的大健康产品——翰护融合抑制肽防护喷雾剂已经上市。
不过，这并未影响大众对于鼻喷防护类产品的巨大需求。在电商上搜索相关产品，单价介乎100-300元的多款鼻喷防护产品皆有不错的销量。蓝帆医疗的蓝狙士在京东上有超过5万条评价，据介绍，复产品复率也高达60%以上。
这也进一步推动了相关企业的研发热情。BHM目前就正开发新配方，以更有效地阻隔空气中的过敏源，预防过敏性鼻炎，或将在明年年底推出。蓝帆医疗则将整体围绕上呼吸道系统进行产品布局和规划，已推出针对鼻炎的两款产品，并正在开发防流感的新品，预计年底前推出。
写在最后
在后疫情时代，大众正面临一个更加复杂的状况，呼吸系统传染病的威胁并未随着疫情的结束而减少。相反，它们正以“温水煮青蛙”的方式更频繁地威胁公共卫生。
人类又该如何适应共存呢？也许这个答案就是转变墨守的防疫观念，以更安全、更有效的方式，帮助全年龄阶段的每个人阻隔传染源，防止感染。方兴未艾的鼻喷防护类产品，假以时日也将有望成为终结呼吸道传染病的一种有力武器。
